叶童:成都西部痛风风湿医院:类风湿发病机制

  我们都知道,类风湿的发病机制复杂,与遗传、感染、内分泌、环境等多种因素有关,非单一固定因素造成。如何预防类风湿关节炎发病呢?要做到对每种致病因子都重视,因为每一次大意疏忽,都可能导致发病!

  说到类风湿的预防,我们经常会提到:规范治疗、防潮防寒、合理饮食、坚持锻炼、作息规律、调整心态……但有一点非常重要,又经常被忽视,那就是感染问题!

  相信每个人对感染都不陌生,感冒发烧、伤口发炎都与感染有关。如果问是什么引起感染的?普通人的回答多半是病毒、细菌。那么,与类风湿有关的感染都是病毒和细菌吗?又是哪些病毒和细菌呢?我们一起来找答案。

  感染是类风湿发病的重要原因

  感染是什么?医学上的感染,是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。能够引起感染的病原体数量超过500种,主要包括病毒、细菌、真菌、衣支原体等病原微生物和寄生虫。

  类风湿关节炎的一些临床特点,如发热、白细胞增多、局部淋巴结肿大以及关节出现红、肿、热、痛等,与感染引起的症状十分相似,感染一直被怀疑与类风湿关节炎的发病有关!其具体的机制,仍缺乏确切的证据,但众多研究都从关节滑膜组织中分离到了病原体或其基因,感染与类风湿之间确实具有密切关系。

  为何感染会造成类风湿发病呢,可能有如下原因:

  1

  持续的关节感染,以及病原体产物滞留关节腔道致使关节慢性发炎;

  2

  被感染的关节对病原体产生了免疫反应;

  3

  病原体的某些构造与关节结构相似,造成人体产生了自体的抗原-抗体反应;

  4

  有人提出的输血是否会诱发类风湿关节炎,目前并没有相关的证据。

  接下来,我们来看有哪些具体的感染可能与类风湿发病有关!

  类风湿患者需注意哪些细菌感染?

  01

  链球菌感染

  链球菌是化脓性球菌的另一类常见细菌,广泛存在于自然界和人及动物粪便和健康人鼻咽部,大多数不致病。链球菌侵入人体引起的疾病分为两类,一类是感染性疾病,如急性扁桃体炎、脓皮病、肺炎等;另一类是变态反应性疾病如急性肾小球肾炎、风湿热等。

  国内有资料证明,50%~80%的类风湿关节炎患者是在反复发作的咽炎、慢性扁桃体炎、上颌窦炎、中耳炎、胆囊炎、流感或其他链接菌感染之后,经过2~4周开始发病的。在类风湿关节炎病人血中存在链球菌抗体抗链球菌溶血素“O”、抗链球菌激酶和抗透明质酸酶等,以及乙型链球菌多糖抗原皮肤试验阳性,均证明链球菌与类风湿关节炎发病有关系。

  02

  奇异变形杆菌感染

  奇异变形杆菌是变形杆菌属的一种主要病原菌,正常可在土壤和水中发现,而且是正常粪便中的菌群。常见于浅表伤口,耳部的引流脓液和痰液中,特别可见于正常菌群被抗菌素治疗消灭的病人中,这些细菌也可引起深部感染(特别是耳内,乳突窦,腹膜腔和慢性尿路感染或肾或膀胱结石患者的尿路)和菌血症。

  活动期类风湿性关节炎患者体内特异性抗奇异变形杆菌抗体水平升高,奇异变形杆菌菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列,存在高滴度抗奇异变形杆菌抗体血清可以诱发补体和自然杀伤细胞产生细胞毒反应,造成滑膜和软骨的损伤。奇异变形杆菌可能借助菌体蛋白与类风湿性关节炎患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。

  03

  葡萄球菌感染

  葡萄球菌属是一群革兰氏阳性球菌,因常堆聚成葡萄串状,故名。多数为非致病菌,少数可导致疾病,金黄色葡萄球菌是各种脓疡的病原菌。葡萄球菌是最常见的化脓性球菌,是医院交叉感染的重要来源,可通过多种途径侵入机体,导致皮肤或器官的多种感染,甚至败血症。

  葡萄球菌内毒素(SEB或SEA)起超抗原的作用,可激活类风湿关节炎患者滑膜Vβ T细胞超抗原和刺激RA和OA滑膜细胞产生IL-6、IL-1σ、IL-1β和TNF,促进RA发生。试验中于关节内注入103~105金葡菌后,48h内出现滑膜细胞增生,大量中性粒细胞浸润、软骨细胞坏死、脓肿和肉芽组织形成。

  04

  结核分歧杆菌感染

  结核分歧杆菌(M.tuberculosis),俗称结核杆菌,是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官,但以肺结核为最多见。结核病为重要的传染病。

  RA与结核感染的关系早有证明,近年在风湿病的临床工作发现由结核感染引起的典型RA病例愈来愈多,且关节组织破坏加速、加重。已证实结核杆菌是多克隆B细胞激活极强的诱导剂,结核菌的6S-KD HSP是Freund佐剂关节炎的发病机理。结核分枝杆菌也可能借助菌体蛋白与类风湿性关节炎患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。

  05

  肠道菌群

  人体肠道内的微生物中超过99%都是细菌,有500~1000个不同的种类,存活数量大约100兆个。其中包括有益菌(益生菌),如各种双歧杆菌、乳酸杆菌等,参与食物的消化,促进肠道蠕动,抑制致病菌群的生长,分解有害、有毒物质,是人体健康不可缺少的要素。具有双重作用的中性菌,如大肠杆菌、肠球菌等,正常情况下对健康有益,一旦增殖失控,或从肠道转移到身体其他部位,就可能引发许多问题。还有就是有害菌,数量一旦失控大量生长,就会引发多种疾病,产生致癌物等有害物质,或者影响免疫系统的功能。

  有很多研究认为,类风湿关节炎和肠道内细菌有关,研究发现新患类风湿性关节炎患者肠道内存在的菌群与对照组不同,尤其以革兰阳性厌氧菌为多见。而另外研究中,属于正常人肠道内菌群的细菌,其细胞壁能够诱导前炎性细胞因子。这说明,肠道细菌很可能与类风湿关节炎发病有关,但缺乏直接证据。

  类风湿患者需注意哪些病毒感染?

  01

  EB病毒感染

  EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员,基因组为DNA。人是EB病毒感染的宿主,主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿,3~5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒,90%以上的成人都有病毒抗体。EB病毒是传染性单核细胞增多症的病原体,此外EB病毒与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生有密切相关性,被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一。

  早在40年前,就有报道在类风湿关节炎患者血清中含有抗EB病毒EBNA-1抗体,从而推测EB病毒在类风湿关节炎发病中具有某种作用。类风湿关节炎患者患者血清中EB病毒抗体阳性率和平均血清滴度明显升高,且与血清和滑液中IgG浓度呈正相关,同时发现类风湿因子(RF)阳性组患者血清中EBV-VCA-IgG抗体明显高于RF阴性组,由此推测B细胞被EBV激活后,不仅产生IgG,还产生针对自身IgG有高度亲和力的自身抗体RF,由此提示EB病毒感染可能与类风湿关节炎发病有关。

  02

  乙肝和丙肝病毒感染

  这两种肝炎病毒相信大家有所了解,分别可导致慢性乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎。

  曾有报告指出,4例丙型肝炎关节炎类似类风湿性关节炎。国外有一项研究,从70例丙型肝炎关节炎病人血清中检出RF占26.5%、冷球蛋白(cg)占42.2%。已从乙型肝炎关节炎病人关节滑液内检出类似HBV的病毒颗粒,滑液HBsAg( + )和抗HBsAg抗体( +)、RF( +)、HBV和HCV抗体(+)、冷凝集素及其IC(+)。这两种病毒也可能与类风湿关节炎发病有关。

  03

  T细胞白血病病毒(HTLV-1)

  TLV-1病毒,又称人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型。感染比较少见,主要流行于日本、加勒比海地区、中非和南美洲。已知感染者主要眼部表现包括成人T细胞白血病(ATL)患者的眼部恶性浸润、视网膜变性、眼部神经病变,HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪(HAM/TSP)患者的干燥性角结膜炎及HTLV-1葡萄膜炎(HU)等。

  已从RA病人血清中检出HTLV-1 ,并认为是滑膜增殖原因之一。有报道人HILV-1可引起突变鼠的炎症性关节炎,与人RA滑膜炎的关节侵蚀相似。有相关研究已从RA病人血清和滑液内分离出HILV-1及抗体,并检出病毒DNA。

  04

  细小病毒B19

  由于其是在B组的第19号样品中发现的,故命名为B19病毒。最初人们认为B19是人群中普遍存在而不致病的一种病毒,但后来发现,B19感染是引起传染性红斑、慢性溶血性贫血患者发生再障危象、免疫抑制患者慢性贫血、孕期流产、死胎的病原体。

  近年来对微小病毒B19与类风湿性关节炎的关系研究较多。一部分早期类风湿性关节炎患者血清中有新近感染微小病毒B19的证据。研究发现,77%的类风湿性关节炎患者滑膜中有B19基因,100%活动性滑膜炎患者的滑膜组织表达B19抗原VP-1 ;而骨性关节炎及健康对照组无VP-1表达,以上表明,微小病毒B19可能在类风湿性关节炎发病中发挥作用,但B19感染是类风湿性关节炎的诱因还是继发于类风湿性关节炎尚不清楚。

  类风湿患者应注意支原体及衣原体感染!

  01

  支原体

  支原体广泛存在于人和动物体内,大多不致病,对人致病的支原体主要有肺炎支原体、解脲支原体、人型支原体、生殖支原体及发酵支原体等。肺炎支原体是呼吸道感染、肺炎的主要原因。脲解支原体、人型支原体则引起泌尿生殖道感染(即支原体感染)。

  国外一项研究中,从27例类风湿关节炎患者滑液中全部分离出支原体,而对照组中无一例阳性。另一项研究用PCR方法从RA(5/32例)、强直性脊柱炎(1/28例)和非典型关节炎(2/45例)病人关节滑液内检出支原体。90%支原体感染的病人有多关节疼痛或多关节炎。

  02

  衣原体

  衣原体是一种比病毒大、比细菌小的原核微生物,在自然界中传播很广泛。衣原体感染可引起动物和人类的子宫感染、早产、流产、尿道感染、肺炎、支气管炎、胃肠炎、脑脊髓炎、结膜炎和关节炎等多种疾病。

  国外有研究应用免疫荧光试验检测衣原体,结果于21 %(60/283例)原因未明关节炎病人滑液内检出衣原体。

  03

  原因

  支原体或衣原体这些感染因子进入人体后,其所含某些成分(如寡糖或糖肽碎片)被关节内滑膜细胞摄取并组合到滑膜细胞所合成的蛋白多糖中,使其结构发生改变而具抗原性。这种自身抗原不仅可使机体产生抗体,同时还导致IgG分子的Fc片段结构发生改变,形成新的抗原决定簇,从而激发另一种抗体形成,即类风湿因子(RF)。

  类风湿关节炎患者需注意这几个感染相关的问题!

  1

  类风湿关节炎患者自身免疫功能紊乱,以及在治疗过程中糖皮质激素、免疫制剂广泛应用的背景下,患者的特异和非特异免疫抗感染功能均降低,容易发生各种感染;

  2

  由于风湿免疫病患者的特殊病情,发生感染后的临床表现多不典型,鉴别困难,容易发生诊断和治疗的延误。因此,感染是风湿免疫病患者的重要死亡原因之一。

  3

  活动期风湿免疫病患者并发感染者,治疗上除了常规或强化使用抗生素外,应该权衡利弊,调整而不是中断激素及免疫制剂的使用。

  4

  风湿免疫病患者能否接受免疫接种预防感染,尚无结论性的研究,但临床上不乏与此可能相关的实例。但已经具有免疫功能异常的风免疫病患者、正在服用激素和免疫抑制剂的风湿免疫病患者、风湿免疫病控制不佳的患者尽可能避免预防性接种疫苗类的注射。

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  - end -

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  供稿|乔方 风湿免疫科主任

  编辑|宣教科

  审核|任根梅 主任医师

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